香江學人側影 | 盧煜明院士科學夢的激情與靈感

香港中文大學醫學院盧煜明院士是享譽世界的分子生物學臨床應用專家,他通過「PCR」(Polymerase Chain Reaction,聚合霉連鎖反應)檢測技術發現了孕婦外周血中存在游離的胎兒DNA,並由此發展出一套新檢測技術來準確分析和度量孕婦血漿內的胎兒DNA,成功用於染色體疾病及遺傳病篩查,被譽為「無創性產前診斷之父」(NIPT, Noninvasive Prenatal Testing)。該技術現已被全球90多個國家廣泛採用,每年惠及數百萬名孕婦。盧煜明是怎麼走上「NIPT」這條道路?又是怎麼發明和革新這項技術?我欣喜地與他相約傾談,近距離感受一名科學家成長路上的艱辛與迷人,領略他追逐夢想的激情與靈感。

香港中文大學醫學院盧煜明院士

少年埋下科學夢:立志加盟研究DNA

盧煜明出生在香港,父親是一名精神科醫生,母親是音樂教師,家中還有一名弟弟,小時候在香港跑馬地長大,就讀寶血幼兒園,當時班上有40名孩子,僅三名男生。小時候的他很頑皮,但還是進了傳統名校聖若瑟書院。

母親希望盧煜明能像弟弟一樣也學習鋼琴,但他沒有興趣,更愛自己動手解決問題,他愛讀科學家傳記故事,小小年紀就看「Discover」 「Scientific American」等科學雜誌。父親發覺他的興趣,特別贈送一部佳能相機給他並配置暗房,讓他學習拍照和沖洗照片。由於拍照及沖洗照片,需要懂得光線調節、化學藥水配比,他很喜歡做這樣的實驗,從此攝影成了他的最早愛好。他對新款的相機非常着迷,每逢有新相機上市,他就寫信給各家相機公司,希望公司寄一本新款的「說明書」供他閱讀了解,遇上有不熟的單詞,就查字典。兩年多下來,他積累了不少科技詞彙,也喜愛寫像照相機說明書一樣圖文並茂的文章,小時候英文成績就相當不錯,在聖約瑟書院他進一步強化訓練英文,有時候會被老師請到黑板跟前用英文現場寫作,他每次都挑戰成功。

中學時,他被一本生物教科書(Biology: A Functional Approach)深深吸引,上面介紹了DNA雙螺璇結構,發現者是劍橋大學的兩位青年學者James Watson 和 Francis Crick,這引發了他對劍橋大學的無限憧憬,希望將來能入讀劍橋加盟研究DNA。他大學時申請了港大、斯坦福、劍橋大學,三間大學均錄取了,雖從未去過歐洲,但仰慕劍橋700多年的歷史及DNA研究的先河,毅然選擇了劍橋,1983年10月他戰戰驚驚來到了劍橋,開啟了追夢之路。

盧煜明院士2022年9月獲頒「拉斯克獎──臨床醫學研究」(Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award),以表揚他憑血漿DNA診斷技術,開創「無創產前診斷」方法,並為分子診斷學的發展奠下基石。

抓住了夢的翅膀:用PCR技術尋找胎兒DNA

盧煜明在劍橋讀了3年本科,獲得學士學位。受醫生父親的影響,1986年他申請到牛津大學攻讀全科醫學學士。在牛津大學時,有一天一位年輕學者(其後成為英女王特聘醫學教授)John Bell開講座,介紹當時世界最前沿的檢測技術「PCR」,說「這項技術會改變世界」。盧煜明被這場演講深深吸引。幾年後研究PCR技術的美國學者獲得諾貝爾獎,在英國John Bell是第一位成功使用該技術的學者。盧煜明懇請John Bell把這項技術教給他。John Bell邀請他去實驗室學習。他從此牢牢抓住這隻夢想的翅膀,立志要學會這一門改變世界的「PCR」技術。

牛津大學醫學院要求每名醫科生都要學習不同的專科,包括改寫盧煜明一生的婦產科。他認為每一位孕婦都想知道自己的胎兒是否正常,他要把「PCR」技術運用到胎兒的細胞檢測。24歲的他提出了第一個科學假設「假設孕婦的血液含有胎兒的細胞,可以通過檢測孕婦的血液來檢驗胎兒細胞的DNA。」這一假設挑戰了當時的醫學理論認為「胎兒與媽媽的血液循環系統是分開的」。盧煜明在一次和朋友聚餐時,突然得到了靈感,即如果可以在母親的血液裏找到來自父親的Y染色體,不僅說明母親懷的是兒子,也自然證明嬰兒的細胞可以在母親的血液裏找到。他着手運用「PCR」技術,嘗試從懷男嬰的孕婦血液中找出Y染色體。

1989年,盧煜明通過一次次實驗成功發現母親血液裏的Y染色體,找到了胎兒細胞,在《柳葉刀》上發表論文,令他嘗到了科學探索的巨大樂趣。這一發現可以運用到有些與後代性別有關的遺傳病篩查,如血友病、杜顯氏肌肉萎縮症等只傳給男孩的疾病,如果已知某家系中有這種遺傳疾病,那麼該家庭成員懷孕時,就應做產前診斷,如是男孩,那麼患病的機會便是50%。此外,這項技術也有可能會替代過往通過「吸取絨毛細胞」「羊膜腔穿刺技術」抽取羊水等有一定的危險性的檢測技術。不過,在當時發現孕婦的血中所含胎兒細胞含量太少,不足以用作臨床醫學診斷。

盧煜明院士帶領的研究團隊。

用激情靈感追夢:發明細胞磅稱直接計量細胞數

1989年,盧煜明成功當上實習醫生,但對「無創性產前診斷」技術念念不忘,一年實習後,他想做全職研究「無創性產前診斷」。當時他父親很擔心,為什麼拿了醫生的執照,不去做醫生;而且在當時,外地生在英國讀博士學費非常昂貴,一年1.5萬磅。盧煜明申請了四家機構的獎學金,成功於1990年當上牛津大學醫學院博士生,繼續在「無創性產前診斷」技術運用上尋求突破。

1993年遇到了同在牛津讀物理學博士未來的太太Alice,他們認識了一年半就結婚。結婚後,Alice希望繼續在牛津做博士後研究,他與太太再次回到了牛津繼續這項技術研究。他開始一邊做內科醫生,同時還成功通過了皇家內科醫學院士考試,當上了牛津大學化學病理學的講師。他把業餘的精力全部投入到無創性產前診斷實驗,但做來做去也不能把技術的準確性提升至可用於臨床檢測。

1997年臨近,盧煜明夫婦心繫香港,決定回港發展。1997年1月,34歲的他成功申請到香港中文大學的副教授職位。在中大,他想到過去八年的努力雖有突破,但未臻成功,現身在香港,如果不去冒險、去挑戰,什麼時候去呢?他認為「病人身上長腫瘤與孕婦懷孕是相似的,癌症會釋放很多DNA在血漿裏,嬰兒也有這個可能。」他一次次將孕婦的血樣本採集,面對一半的血細胞及一半血漿,他提出了第二個假設,「如果血細胞裏沒有足夠的胎兒DNA信號,那會不會在血漿裏?」 這好比「錢在保險箱裏,知道有,卻看不見」,如是一定可以在血漿裏找。但如何分離出血漿裏的胎兒DNA,又一直困擾着他。1997年,他在一次煮即時面時,忽然來了靈感,他想到如同煮麵一樣,可以把血漿加熱抽取出來。因為血漿裏有大量的蛋白質,包括有可能破壞DNA的酶。盧煜明想到如果加熱就有可能把蛋白質毀滅,留下DNA。他記得從前做PCR的時候也會把樣本加熱數十次, 而DNA還是完好無缺。結果,他真的在血漿內發現高達3%至6%的胎兒DNA。後來,又進一步探究,如果嬰兒出生後,DNA還會殘留嗎?結果發現2小時後母體內就沒有了殘留的胎兒DNA。這個苦苦找了八年的胎兒DNA,在這幾個實驗裏找到了!1998年,他在《新英格蘭》雜誌發表了檢測到嬰兒血型。從此,他發展出了一套新技術來準確分析和度量母親血漿內的胎兒DNA,用於無創DNA產前檢測,也由此開創了利用第二代基因測序來檢測唐氏綜合症的新途徑。

不過,還有一個難題要解決。孕婦血漿內大部份的DNA是孕婦自己的,胎兒DNA的份量是佔少數。因此盧煜明花了10年的時間嘗試把胎兒DNA和孕婦的DNA分離出來。 2007年的一天,盧煜明突然想到有無可能不分離血漿就能找到胎兒的DNA,「好比辨識一個錢包裏有兩個硬幣,還是一個硬幣,可以打開數數,也可以用磅稱來稱」。他着手研製這個超精密的「細胞磅稱」, 2007年成功做出這台磅稱。通過單分子PCR,每次把數據做大,比如在1000個裏找100個DNA。終於可以不分離媽媽的血漿,也能找到嬰兒的DNA了。2008年,他又想到可不可能用DNA排序的方法,在血漿裏抽樣排序,結果檢測出胎兒患有唐氏綜合證的準確率接近100%。至此,盧煜明成功抱走了這一領域的「聖杯」,成為該領域的世界標誌性研究成果。

盧煜明院士2016年獲頒「未來科學大獎──生命科學獎」

再闢夢的新篇章:藉助母親血漿繪製胎兒基因圖譜

2007年採用稱重的方法去數胎兒的DNA,巧的是在斯坦福也有一位教授在做,他們幾乎同時投稿。當時雙方都是用PCR來做,非排序做法。巧的是斯坦福的同行也在2007年申請專利權,盧煜明在申請專利權時提及排序計算方法。就是評審的18個月中雙方都看不到,他早了18個月並提出了排序的計算方法。雙方為爭奪這一專利開始打官司,直到2019年盧煜明打贏了官司。這一場官司再一次打響盧的國際學術聲譽。

盧煜明想NIPT技術的終極發展是「整個胎兒的基因圖譜也可能做出來」。有一天,他去看電影《哈利波特》,當戴着3D眼鏡,HARRY英文字母從銀幕飛出來,當看到「H」時,瞬間覺得這就好比胎兒的「一對染色體」,一條來自爸爸,一條來自媽媽。盧煜明興奮極了,3分鐘後想出來了,媽媽自己沒有,而胎兒有的,就是爸爸的。而胎兒從媽媽遺傳來的就得利用血漿內不同DNA分子的比例。從此,他帶領科研團隊繪製胎兒的基因圖譜,並在2010年達到這個里程碑。

香港中文大學醫學院盧煜明院士

盧煜明說,「科學研究像一趟探索之旅,能夠親眼目睹前人未見過的事情,真是無上光榮!」他認為,搞科學研究就是要永遠保持開放的心態,時刻擁有激情、抓住靈感。他經常是在最輕鬆的時候獲得靈感,比如吃飯、吃即食面、十五分鐘午覺,或是看電影時,突然茅塞頓開。每當靈感降臨時,就要牢牢抓住它,不斷通過實驗來驗證,不斷修正假設,這樣就可以一步步實現心中的夢想。

 

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