肥胖、2型糖尿病(T2DM)、血脂異常、代謝功能障礙相關脂肪性肝病/脂肪性肝炎(MASLD/MASH)、心血管疾病和慢性腎病等慢性代謝病,已成為全球公共衛生面臨的重大挑戰。
這些疾病往往不是孤立發生,而是以 “多病共存”的形式相互交織:肥胖可促進胰島素抵抗、血脂異常、脂肪肝、動脈粥樣硬化和心腎併發症;T2DM患者即使血糖控制良好,仍可能面臨持續的心血管、腎臟和肝臟患病風險;MASLD/MASH患者也常常同時合併肥胖、糖尿病和血脂異常。
傳統單藥治療雖然在特定指標上具有顯著療效,但往往難以同時覆蓋多個疾病維度。這一臨床現實提示,慢性代謝病治療亟需從“單病種、單靶點、單指標控制”走向“多通路、多器官、整體獲益”的新階段。
近日,香港大學生物醫藥技術全國重點實驗室徐愛民教授團隊在國際權威藥理學綜述期刊Pharmacological Reviews 發表題為Peptide hormone-based combinational pharmacotherapies for chronic metabolic diseases的長篇綜述 (DOI: 10.1016/j.pharmr.2026.100150)。
該文系統總結了肽類激素藥物在慢性代謝病治療中的最新進展,重點討論了以胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)、胰高血糖素(glucagon)、成纖維細胞生長因子21(FGF21)、成纖維細胞生長因子19(FGF19)和生長分化因子15(GDF15)等為代表的肽類激素如何通過不同受體、不同器官和不同信號通路調控代謝穩態,並強調肽類激素組合療法有望成為應對慢性代謝病共病的重要治療策略。
1:肽類激素:連接多器官代謝互作的“內源性語言”
肽類激素之所以特別適合發展為組合治療,是因為它們本身就是機體調節器官互作的“內源性語言”。從胰島分泌的胰島素和胰高血糖素,到腸道來源的GLP-1與GIP,再到其他非經典內分泌器官釋放的FGF21、FGF19和GDF15,這些激素通過腦、腸道、胰島、肝臟、脂肪組織、骨骼肌、心血管和腎臟等多個器官之間的複雜通訊,協調能量攝入、胰島素分泌、脂質代謝、肝臟脂肪沈積、炎症反應和心腎保護等關鍵過程。
該綜述並未直接從“組合療法”切入,而是首先對每一種核心肽類激素的作用方式、生理病理變化、藥理作用、藥物工程改造和最新臨床研究進展進行了系統梳理。
例如,文章詳細討論了 GLP-1受體激動劑(GLP-1RA)如何從降糖藥物發展為兼具減重、心血管保護、腎臟保護和MASLD/MASH治療潛力的代謝藥物;分析了GIP在胰島、脂肪組織、骨代謝和中樞神經系統中的複雜作用;總結了FGF21類似物在改善甘油三酯、HDL-c、肝脂含量、MASH和肝纖維化相關指標方面的臨床進展;同時也討論FGF19在膽汁酸代謝和代謝性肝病中的藥理學意義,以及 GDF15/GFRAL/RET軸在肥胖和癌症惡病質中的雙重作用。
2:從單藥到組合:肽類激素治療進入dual/tri-agonist時代
肽類激素組合療法的核心價值,是利用不同激素之間的協同、互補,並合理規避潛在拮抗關係,形成更全面的代謝調控。例如,GLP-1RA可通過抑制食慾、延緩胃排空和促進葡萄糖依賴性胰島素分泌來改善血糖和體重。
GIP受體激活可與GLP-1RA在胰島和中樞神經系統中產生協同作用,並可能緩解GLP-1RA相關的胃腸道不適。胰高血糖素受體激活則可增強能量消耗和脂質氧化,但其升糖作用需要通過與GLP-1RA的合理配比加以平衡。GLP-1與GIP、胰高血糖素等激素聯用後展現出的增效潛力,推動了雙受體和三受體激動劑(dual/tri-agonists)的快速發展。
目前,GLP-1/GIP雙受體激動劑替爾泊肽已成為肽類激素組合療法的重要代表。與傳統GLP-1RA單藥相比,替爾泊肽在多個臨床研究中顯示出更強的降糖和減重效果,並進一步在射血分數保留型心力衰竭、MASLD/MASH和其他代謝併發症中展現出治療潛力。
GLP-1/GIP/glucagon 三受體激動劑瑞他魯肽則代表了下一代多受體共激動劑的發展方向,在肥胖和脂肪肝相關臨床研究中顯示出顯著的體重和肝脂下降效果。與此同時,針對GLP-1RA減重過程中可能伴隨瘦體重下降的問題,GLP-1RA與抗肌肉生長抑制素藥物的聯合也成為新的研究方向,有望在維持減重療效的同時減少肌肉丟失。
然而,該綜述也強調,MASH肝纖維化的逆轉仍需更大規模、以肝臟組織學終點為基礎的臨床研究的進一步驗證,而長期心血管結局和安全性也有待更長時間的臨床隨訪。
3:不止減重和降糖: FGF21、FGF19和GDF15拓展治療邊界
除了以GLP-1為核心的多受體激動劑,基於FGF21、FGF19及GDF15肽類激素藥物也正在拓展慢性代謝病治療的邊界。FGF21類似物雖然在人體減重和降糖方面的療效不如動物實驗中穩定,但在改善嚴重高甘油三酯血症、肝脂沈積、MASH肝纖維化相關指標方面具有獨特優勢。
FGF19 類似物通過調控膽汁酸合成和肝臟代謝,在膽汁淤積性和代謝性肝病中展現出治療潛力。GDF15相關藥物則體現出明顯的疾病情境依賴性:GDF15激動作用可通過GFRAL/RET通路降低食慾和體重,而針對GDF15或GFRAL的拮抗抗體則顯示出阻斷癌症惡病質相關病理性厭食和組織消耗的臨床應用前景。
該綜述詳細解析了GLP-1RA與FGF21類似物,以及GLP-1RA與GDF15激動劑聯合應用的藥理學基礎和潛在協同機制,並系統總結了相關研究進展。
已有臨床研究顯示,FGF21類似物與GLP-1RA聯合可在維持減重獲益的同時,進一步改善肝脂沈積、肝損傷和纖維化相關指標以及糖脂代謝;而GLP-1RA與GDF15因通過不同的中樞食慾調控通路發揮作用,其聯合在臨床前研究中展現出增強食慾抑制和減重作用的潛力。
此外,該綜述還基於不同肽類激素的機制互補性,進一步提出了若干尚待實驗與臨床驗證的新型組合設想。
4:未來需要“預測—驗證—優化”閉環
儘管肽類激素組合療法前景廣闊,其開發也面臨多重挑戰。由於激素網絡本身具有高度複雜性,同時調控多個受體和通路可能帶來協同獲益,也可能產生難以預測的拮抗效應或安全風險。不同激素的受體分布、藥代動力學、組織靶向性、信號偏向性和劑量比例,都會影響最終療效和安全性。
因此,未來組合療法的成功,不取決於“靶點越多越好”,而取決於能否精准理解不同激素之間的相互作用,並設計出合適的藥物結構、給藥方式和患者適應人群。
該文章進一步提出,人工智能(AI)、數字孿生、類器官和微生理系統(MPS)等新技術有望加速肽類激素組合療法的開發。AI和計算模型可用於預測不同激素組合的潛在療效和毒性風險;類器官可提供更接近人體組織結構和細胞組成的實驗模型,MPS則可進一步模擬多組織、多器官之間的生理互作並驗證藥物作用。
通過構建“預測—驗證—優化”的閉環體系,未來有望提高組合療法臨床轉化的成功率,並推動慢性代謝病治療進入更加精准和系統化的新階段。
結語
總體而言,該綜述全面剖析了肽類激素單藥與組合療法的藥理學基礎、藥物工程策略、臨床研究進展和轉化挑戰,提出肽類激素組合療法不僅是GLP-1RA發展的延伸,更是針對慢性代謝病共病本質的新型藥理學策略,有望推動慢性代謝病管理從單一指標控制邁向多系統獲益、共病整體干預的新階段。
原文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.pharmr.2026.100150
(內容來源:生物谷)





